公元1519年7月13日、正德十四年六月十七日，兴王朱祐杬病薨，年仅12岁的朱厚熜袭为兴王。
公元1521年、正德十六年4月20日，明武宗驾崩。由于明武宗没有子嗣，在其弥留之际，首辅杨廷和预料到之后的继承人问题，他援引《皇明祖训》中“兄终弟及”、“亲疏远近”的原则，在武宗逝世前五天以皇帝的名义颁布敕令，令朱厚熜缩短为其父服丧时间，并承袭兴王爵位，并为进京作准备。武宗驾崩后的当天，杨廷和让司礼监请太后懿旨，正式宣布朱厚熜为皇帝继承人。
公元1521年、正德十六年4月22日，一个由司礼监、皇室和朝廷代表组成的使团前往安陆，朱厚熜以兴王的身份接见了使团并接受了太后的诏书，在王府接受诸臣行礼，随后同使团前往北京。
在朱厚熜及使团到达北京城外的良乡时，双方发生了第一轮冲突。根据杨廷和的安排，要礼部用太子（即以孝宗过继子身份）的礼仪迎接朱厚熜，即由东华门入，居文华殿。但朱厚熜并不接受这种方案，他对其右长史袁宗皋说：“遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也。”双方互不妥协，最后由皇太后令群臣上笺劝进，朱厚熜在郊外受笺，从大明门入，随即在奉天殿即位。朱厚熜为掌握皇权，以这个事件为标志拉开了长达三年半的大礼仪之争，也是皇权与权臣争夺至高无上权力之争。
公元1521年、正德十六年5月27日，朱厚熜正式即皇帝位，次年改年号嘉靖元年。
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即位不久后，嘉靖帝与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为嘉靖帝皇考（即宗法意义上的父亲），以及嘉靖帝生父尊号的皇统问题发生了长达三年半的大礼议之争。嘉靖帝以孝道为借口不愿意过继给明孝宗朱佑樘，只愿意称其为皇伯父。不顾朝臣反对，追尊生父为兴献帝后又加封为献皇帝、生母为兴国皇太后，改称孝宗敬皇帝曰“皇伯考”，。公元1538年、嘉靖十七年九月，兴献帝被追尊为“睿宗知天守道洪德渊仁宽穆纯圣恭简敬文献皇帝”，并将兴献帝的牌位升袝太庙，排序在武宗之上，把明仁宗朱高炽牌位移出太庙，放入祧庙，把明太宗朱棣的庙号改为成祖，直至明朝灭亡兴献帝的牌位依然没有被放入祧庙。改兴献王墓为显陵，大礼议事件至此以嘉靖帝的胜利和彻底掌握皇权最终结束。
历经三年半的大礼议，最后以君权的高压结束，之后嘉靖帝羽翼丰满，并且由议礼的过程体会到了如何行使皇权的无上威严，此后变得独断独行。大礼议加强了皇权专制，促成了嘉靖帝刚愎自用的政治作风。
从此再也没有官员敢非议皇帝的意见，皇帝依然年轻，但是他的无上权威已经没人再敢质疑。从毫无根基的藩王到雷霆万钧的帝王，嘉靖帝转变得非常出色。
大礼议使得杨廷和与嘉靖帝两人彻底决裂，杨廷和后被削官为民，嘉靖帝在理论和礼仪上终于为自己树立了正统地位；在权力上终于独揽乾纲，威慑群臣。除强化了皇权外，还产生了许多其他严重后果。由于朝野上下都把主要精力集中于议礼，因此干扰、冲击、扰乱了政治、经济的进步性改革；由于只要顺着嘉靖帝的意愿议礼有功，便可飞黄腾达，甚至一跃而为巨卿宰辅，因此酿成谄媚之风；由于议礼两派党同伐异，势不两立，因此酿成党争之风。所有这一切都加重了朝政的腐败，因此史家说“吏治繁伪，兵政窳惰，民力虚耗，亦由是始”。
嘉靖帝前期力革前朝时弊，励志效法太祖、成祖推行“新政”，大刀阔斧推行了改革，政治上集异纳谏，勤于政务，打击权臣和封建地主贵族势力，大赦天下，诛杀了钱宁、江彬等佞臣，整顿朝纲，总揽内外大政，推行新政，裁抑司礼监的权力，撤废镇守太监，严肃监察制度，严分厂、卫与法司职权，重视任用张璁、夏言等贤臣，他吸取了前朝宦官当权乱政的教训，对宦官严加管束，中央集权得到复兴和加强，使朝政为之一新，吏治取得自正德年间以来的清明；经济上严革贪赃枉法，勘查皇庄和勋戚庄园，还地于民，鼓励耕织，重新整顿赋役，赈济灾荒，减轻租银，体恤民情，治理水灾，汰除军校匠役十万余人，极大地缓解了当时激烈的社会经济矛盾，避免了明朝进一部衰弱；在嘉靖年间，贸易市场发展了，就连医生与药店也分营了，税务在国计民生中有了举足轻重的地位，服匠役的劳动力可以用银两抵换，这是低级形态的劳动市场；军事上整顿军队团营，守兵东南，征剿倭寇，清除外患，整顿边防。文化上改革科举之弊，改正孔子称号和典祀，这期间，江南地区出现“资本主义”开始萌芽，文化和科技空前繁荣，优秀文学作品和杰出人物大量涌现，比如吴承恩著书完成《西游记》等，“天下翕然称治”，这段时间被称为“嘉靖中兴”。
嘉靖帝统治后期，由于国家承平日久，逐步丧失进取精神，日益腐化，滥用民力大事兴建，而且迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术。公元1542年、嘉靖二十一年十月，爆发“壬寅宫变”，几死于宫女之手。此后嘉靖帝害怕政变移居西苑修玄炼丹，此后二十多年彻底不上朝，在用人上 ，嘉靖帝“ 忽智忽愚”、“忽功忽罪”，态度变化很大，对于权力把握很强，对于文官集团控制也很强，虽然长达二十多年不上朝，嘉靖帝依然处理朝政与万历皇帝彻底摆烂不同。首辅严嵩因此专国二十年，残害忠良，杨继盛、沈炼等朝臣惨遭杀害；吏治败坏，爆发多起民变；边事废弛，公元1524年以后爆发多起大同兵变，公元1535年爆发辽东兵变，公元1560年爆发振武营兵变；长城北方蒙古鞑靼俺答汗寇边，嘉靖二十九年甚至兵临北京城下，大肆掠夺，史称“庚戌之变”。倭寇侵略中国东南沿海，后赖胡宗宪、戚继光、俞大猷等人率军肃清，取得较大成果。在嘉靖年间，南倭北虏始终是明朝的祸患。在此期间，葡萄牙人于公元1553年取得入居澳门的特权，澳门开始成为葡萄牙人的殖民地。
嘉靖帝巡访图公元1557年、嘉靖三十六年宫中火灾，火势危及文楼。火灾之后，嘉靖皇帝萌生了将《永乐大典》再抄一部副本另外保存的念头。重录副本直到公元1567年、隆庆元年方告完成，与永乐正本的格式、装帧完全一致。永乐正本移放到文渊阁，明亡之后下落不明。
在徐阶、高拱的弹劾努力下，晚年嘉靖帝罢黜严嵩，起用徐阶为内阁首辅，国家才再次走上了正轨，避免明朝在权力交接的这段时期的动荡。嘉靖帝为了缓和社会矛盾，采取厘革缩弊、振兴纲纪等改革措施，下令退还一些被侵占的民田，汰除军校匠役10万余人，开创了嘉靖年间的“新政”时期，得到朝野上下的拥护，成功的平稳过渡到隆庆帝即位。
随着嘉靖帝年龄增大加之长期服用有砒霜，水银，雄黄，处女红的丹药，朱厚熜的身体每况愈下。公元1567年、嘉靖四十五年二月，户部主事海瑞上《治安疏》，嘉靖帝大怒，下狱论死，为徐阶所救。公元1567年、嘉靖四十五年十二月十四日，嘉靖帝驾崩于乾清宫，享年60岁。庙号世宗，谥号钦天履道英毅神圣宣文广武洪仁大孝肃皇帝。葬北京昌平永陵。嘉靖帝给自己加封第三次道号为，“太上大罗天仙紫极长生圣智昭灵统三元证应玉虚总管五雷大真人玄都境万寿帝君”
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嘉靖帝驾崩后，裕王朱载垕继皇帝位，年号隆庆。奉先帝世宗皇帝遗诏，“存者召用，殁者恤录，见监者即先释放复职”。以海瑞为代表，赦免了所有谏言诸臣。
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